沁尿系统肿瘤个体化临床预测模型的建立、验证和优化的研究

【摘要】第一部分建立列线图形式的临床预测模型基于Logistic回归模型的列线图目的：临床淋巴结阴性的阴茎癌患者的最佳治疗方式仍然存在争议。我们建立和验证了一个列线图用于选择合适的患者进行后续治疗。材料和方法：本研究包括1990年至2008年间110例临床淋巴结阴性的阴茎癌患者,所有的病例均接受了原发肿瘤切除和区域淋巴结清扫。我们回顾性分析了病史资料和肿瘤切片。统计分析采用R软件和rms包完成。结果：整组人群的淋巴结转移率为23.6%。最终建立的列线图包括了T分期、组织学分级、脉管侵犯和p53表达水平。只有脉管侵犯在多因素分析中具有独立预后价值(p=0.024)。模型显示出良好的符合度(自助法校正的一致系数为0.79)。为了阐明列线图的临床益处,我们采用决策曲线分析将它和欧洲泌尿外科协会的风险度分组进行比较。在10%的风险阈值情况下,我们的列线图能够每100例患者增加1例真阳性结果而不增加假阳性结果。同时能够每100例患者减少13例无谓的治疗干预而不增加漏诊率。结论：针对临床淋巴结阴性的阴茎癌患者,我们建立了基于常用的病理指标的列线图。进一步的决策曲线分析证实了该模型的临床益处。基于Cox比例风硷模塑的确线图目的：我们建立了预测阴茎癌患者腹股沟淋巴结清扫术后淋巴引流时间的列线图。材料和方法：本研究回顾性收集了56例患者的病史资料,共有111个腹股沟区域接受了针对阴茎癌的根治性腹股沟淋巴结清扫术。我们从病史中收集了以下临床病理信息,包括：年龄、体质指数、白蛋白、吸烟史、高血压、糖尿病、术前放化疗、淋巴结肿大、既往淋巴结活检、淋巴结清扫总数和阳性淋巴结比率。引流管拔除的标准是术后3天后连续2天每天的引流量≤50ml。多因素Cox比例风险模型用于分析淋巴引流时间的危险因素。变量选择参考赤池信息标准进行。根据回归系数建立列线图并在200个自助抽样的样本中进行内部验证。结果：本组患者的中位术后引流时间是7天。采用术前指标的预测模型的一致系数是0.55.引入淋巴结相关因素后,预测模型的一致系数有所升高(0.65),同时符合度也较好。多因素分析显示年龄、体质指数、切除的淋巴结总数和阳性淋巴结比率是淋巴引流时间延长的独立预测指标。结论：在常用的临床病理指标的基础上,我们建立了预测淋巴引流时间的列线图。在得到外部验证之后,该模型将有助于患者咨询、治疗决策和临床试验设计。第二部分临床预测模型的系统评价系统评价基于Logistic回归的预测模型目的：以往研究建立了许多预测模型来估计前列腺穿刺的结果。大部分的工具都基于西方人群而来,并没有在不同的种族中加以验证。因此我们评估了前列腺癌预防临床试验(PCPT)和欧洲前列腺癌筛查随机研究(ERSPC)风险计算器在中国人群中的预测价值。材料和方法：本研究回顾性收集了2009年1月至2011年3月接受扩大前列腺穿刺活检的495例中国男性。根据PCPT和ERSPT风险计算器得出前列腺癌和高级别病变(Gleason>6)的预测概率。通过总体评价、区分度、符合度和临床益处来系统评估模型的效力。结果：本组人群中,28.7%的男性被诊断为前列腺癌,19.4%有高级别病变。与PCPT模型和前列腺特异抗原4ng/ml的界值相比,ERSPC风险计算器对预测穿刺阳性和高级别病变有较好的区分能力(曲线下面积分别为0.831和0.852,p均<0.01)。决策曲线分析同样显示ERSPC计算器在验证组中具有更佳的临床益处。然而,两个模型均显示出预测概率的不准确：在相当宽泛的预测概率范围内,前列腺癌和高级别病变的风险被高估了约20%。结论：在中国人群中预测前列腺癌和高级别病变,ERSPC风险计算器优于PCPT模型和前列腺特异抗原4ng/ml的界值。然而,基于西方人群的预测模型显著高估了中国男性穿刺发现前列腺癌和高级别病变的概率。系统评价基于Cox模型的预测模型目的：Thuret和他的同事建立了3个列线图用来估计阴茎鳞状细胞癌患者的肿瘤特异性死亡率。Thuret的研究中只有23.0%患者进行了腹股沟淋巴结清扫和pN分期。为了推广此预测模型,我们在手术患者中评估了3种列线图的预测能力。材料和方法：收集1990年至2008年160例进行原发灶切除及区域淋巴结清扫的MO期阴茎癌患者的临床病理资料,计算出由3个列线图(由不同的肿瘤分期和组织学分级构成)预测的肿瘤特异性死亡率,从区分度、符合度和临床应用价值三方面进行比较。结果：TNM列线图或AICC列线图的区分度相似(一致系数分别是0.817和0.832)然而SEER预测模型的区分度较差(一致系数为0.728)。由TNM分期和组织学分级组成的模型能更准确的估计肿瘤特异性死亡率,且当概率阈值介于0至42%时有较好的临床净获益。结论：由TNM分期和组织学分级构成的列线图能更好地预测手术治疗阴茎癌患者的肿瘤特异性死亡率。本研究的结果支持将此模型应用于临床决策和临床试验设计的过程中。第三部分新兴预测指标价值的评价新兴预测指标对于二分类结果影响的评价目的：小肾癌治疗策略制定的先决条件是准确评估疾病的特性。在这项研究中,我们评估了临床分期T1a(cT1a)的肾细胞癌患者中内脏型肥胖与Fuhrman分级的关系。材料和方法：我们回顾性收集了186例经手术治疗的cT1a期肾细胞癌患者的临床资料。使用单层计算机断层扫描测量内脏和皮下脂肪组织面积。内脏型肥胖通过内脏脂肪组织占全身脂肪组织的百分比来计算。在这项研究中,需要分析的因素还包括：临床病理特征(年龄,性别,体重指数[BMI]和肿瘤大小)、通过RENAL肾肿瘤解剖评分所定义的肿瘤解剖学特征。高级别疾病(Fuhrman分级Ⅲ级和Ⅳ级)与这些因素的关系使用Logestic回归分析来加以评估。结果：47例患者(25.3%)存在高级别肿瘤。男性患者内脏脂肪所占百分比较高,但内脏脂肪百分与BMI、年龄及肿瘤大小无关。单因素分析显示内脏脂肪百分比及肿瘤大小与高Fuhrman分级之间存在相关性。多因素分析显示内脏脂肪百分比(比数比1.06,p=0.0018)、肿瘤大小(比数比1.91,p=0.047)是高级别肿瘤的独立预测因素。在包括临床病理特性和肿瘤解剖特征的基线模型中加入内脏脂肪百分比可以显著提高模型的区分度(p=0.0010)。结论：在cTla期肾细胞癌患者中,内脏型肥胖与Fuhrman分级密切相关。尚需进一步研究验证这些研究结果,并阐明脂肪组织促进肿瘤形成的内在生物学机制。新兴预测指标对于生存结果影响的评价目的：验证2009年引入的新版N分期评估系统是否对阴茎鳞状细胞癌患者的生存期有特异性的预测作用。方法：我们分析了1990年至2008年60例阴茎癌伴淋巴结转移并行淋巴结清扫术的病例。通过病理学资料回顾后,根据第6版和第7版的N分期评估系统对肿瘤进行分期。淋巴结病理组织学信息如转移淋巴结数目,单侧淋巴结转移,淋巴结外侵犯,盆腔淋巴结转移以及淋巴结转移率都被记录入库以用于分析。在最新版本N分期基础上,我们分析了淋巴结相关预后因素能否提供更多的预后信息。我们计算无疾病复发期。通过一致指数评估预测准确性。结果：60例患者中27例(42.4%)发生复发,中位无疾病复发期为10个月。33例无复发患者的中位随访时间是53个月。根据第6版N分期评估系统进行肿瘤分期,发现本研究中N1、N2、N3三个分期患者的3年无复发生存率分别为69.8%、48.2%以及33.3%。对数秩生存率分析提示这三个分期的生存率之间没有达到显著差异(p=0.054)。新版(第7版)N分期评估系统提示,N1至N3期患者的3年无复发生存率分别为87.5%、57%以及31.8%。数据分析显示较好的生存差异(p<0.001)。在第7版N分期评估系统中增加单侧淋巴结转移或者淋巴结转移率这两个指标,均显著增加了预测无复发生存率的准确性。总结：新版N分期评估系统能更好的反映阴茎癌患者的预后。
【作者】朱耀；
【导师】叶定伟；
【作者基本信息】复旦大学，肿瘤学，2013，博士
【关键词】阴茎癌；淋巴结；转移；列线图；淋巴结切除；术后并发症；欧洲前列腺癌筛查随机研究；预测价值；前列腺癌；前列腺特异抗原；前列腺癌预防试验；肿瘤分期；预后；死亡率；肾细胞癌；腹型肥胖；计算机断层扫描；多因素分析；肿瘤转移；

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